Состав
1 мл содержит:
Активное вещество: гепарин натрия 5000 ME.
Вспомогательное вещество: вода для инъекций до 1 мл.
Форма выпуска
раствор для инъекций
Фармакологическое действие
Фармакотерапевтическая группа. Антикоагулянтное средство прямого действия
Код АТХ
B01AB01
Фармакодинамика: Механизм действия гепарина натрия основан прежде всего на его связывании с антитромбином III который является естественным ингибитором активированных факторов свертывания крови - IIа (тромбина) IXa Ха ХIа и ХIIа. Гепарин натрия связывается антитромбином III и вызывает конформационные изменения в его молекуле. В результате ускоряется связывание антитромбина III с факторами свертывания крови IIа (тромбином) IXa Ха ХIа и ХIIа и блокируется их ферментативная активность. Связывание гепарина натрия с антитромбином III имеет электростатическую природу и в значительной степени зависит от длины и состава молекулы (для связывания гепарина с антитромбином III необходима пентасахаридная последовательность содержащая 3-0-сульфатированный глюкозамин).
Наибольшее значение имеет способность гепарина натрия в комплексе с антитромбином III ингибировать факторы свертывания IIа (тромбин) и Ха. Отношение активности гепарина натрия в отношении фактора Ха к его активности в отношении фактора IIа составляет 09-11.
Гепарин натрия снижает вязкость крови уменьшает проницаемость сосудов стимулированную брадикинином гистамином и другими эндогенными факторами и препятствует таким образом развитию стаза. Гепарин натрия способен сорбироваться на поверхности мембран эндотелия и форменных элементов крови увеличивая их отрицательный заряд что препятствует адгезии и агрегации тромбоцитов. Гепарин натрия замедляет гиперплазию гладких мышц активирует липопротеинлипазу и таким образом оказывает гиполипидемическое действие и препятствует развитию атеросклероза.
Гепарин натрия связывает некоторые компоненты системы комплемента снижая ее активность препятствует кооперации лимфоцитов и образованию иммуноглобулинов связывает гистамин серотонин (т.е. обладает противоаллергическим эффектом). Гепарин увеличивает почечный кровоток повышает сопротивление сосудов мозга уменьшает активность мозговой гиалуронидазы снижает активность сурфактанта в легких подавляет чрезмерный синтез альдостерона в коре надпочечников связывает адреналин модулирует реакцию яичников на гормональные стимулы усиливает активность паратгормона. В результате взаимодействия с ферментами гепарин может увеличивать активность тирозингидроксилазы мозга пепсиногена ДНК-полимеразы и снижать активность миозиновой АТФазы пируваткиназы РНК-полимеразы пепсина. Клиническое значение этих эффектов гепарина остается неопределенным и недостаточно изученным.
При остром коронарном синдроме без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия инфаркт миокарда без подъема сегмента ST) гепарин натрия в комбинации с ацетилсалициловой кислотой снижает риск развития инфаркта миокарда и смертность. При инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST на ЭКГ гепарин натрия эффективен при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации в комбинации с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов и при тромболитической терапии стрептокиназой (увеличение частоты реваскуляризации).
В высоких дозах гепарин натрия эффективен при тромбоэмболии легочной артерии и венозном тромбозе в малых - эффективен для профилактики венозных тромбоэмболий в т.ч. после хирургических операций.
После внутривенного введения действие препарата наступает практически сразу не позднее 10-15 минут и длится недолго - 3-6 ч. После подкожного введения действие препарата начинается медленно - через 40-60 мин но длится 8 ч. Дефицит антитромбина III в плазме крови или в месте тромбоза может уменьшить антикоагулянтный эффект гепарина натрия.
Фармакокинетика: Максимальная концентрация (Cmax) после внутривенного введения достигается практически сразу после подкожного введения через 2-4 ч. Связь с белками плазмы - до 95 % объем распределения очень маленький - 006 л/кг (не покидает сосудистое русло из-за сильного связывания с белками плазмы). Не проникает через плаценту и в грудное молоко.
Интенсивно захватывается эндотелиальными клетками и клетками мононуклеарно-макрофагальной системы (клетками ретикуло-эндотелиальной системы) концентрируется в печени и селезенке.
Метаболизируется в печени с участием N-десульфамидазы и гепариназы тромбоцитов включающейся в метаболизм гепарина на более поздних этапах. Участие в метаболизме тромбоцитарного фактора IV (антигепаринового фактора) а также связывание гепарина с системой макрофагов объясняют быструю биологическую инактивацию и кратковременность действия. Десульфатированные молекулы под воздействием эндогликозидазы почек превращаются в низкомолекулярные фрагменты. T1/2- 1-6 ч (в среднем - 15 ч); увеличивается при ожирении печеночной и/или почечной недостаточности; уменьшается при тромбоэмболии легочной артерии инфекциях злокачественных опухолях.
Выводится почками преимущественно в виде неактивных метаболитов и только при введении высоких доз возможно выведение (до 50 %) в неизмененном виде. Не выводится посредством гемодиализа.
Показание к применению
- профилактика и лечение венозных тромбозов (включая тромбоз поверхностных и глубоких вен нижних конечностей, тромбоз почечных вен) и тромбоэмболии легочной артерии;
- профилактика и лечение тромбоэмболических осложнений, ассоциированных с фибрилляцией предсердий;
- профилактика и лечение периферических артериальных эмболий (в том числе ассоциированных с митральными пороками сердца);
- лечение острых и хронических коагулопатий потребления (включая I стадию ДВС-синдрома);
- острый коронарный синдром без стойкого подъема сегмента ST на ЭКГ (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без подъема сегмента ST на ЭКГ);
- инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST при тромболитической терапии, при первичной чрескожной коронарной реваскуляризации (баллонная ангиопластика со стентированием или без него) и при высоком риске артериальных или венозных тромбозов и тромбоэмболий;
- профилактика и лечение микротромбообразования и нарушений микроциркуляции, в том числе при гемолитико-уремическом синдроме, гломерулонефритах (включая волчаночный нефрит) и при форсированном диурезе;
- профилактика свертывания крови при гемотрансфузии, в системах экстракорпоральной циркуляции (экстракорпоральное кровообращение при операции на сердце, гемосорбция, цитаферез) и при гемодиализе;
- обработка периферических венозных катетеров.
Способы применения и дозы
Гепарин назначают в виде непрерывной внутривенной инфузии или в виде подкожных или внутривенных инъекций.
Начальная доза гепарина вводимого в лечебных целях составляет 5000 ME и вводится внутривенно после чего лечение продолжается используя подкожные инъекции или внутривенные нифузии.
Поддерживающие дозы определяются в зависимости от способа применения:
- при непрерывной внутривенной инфузии вводить в дозе 1000-2000 МЕ/ч (24000-48000 МЕ/сут) разводя гепарин в 09% растворе натрия хлорида либо 5 % или 10 % растворе глюкозы либо растворе натрия хлорида 045 % и глюкозы 25 % либо растворе Рингера;
- при регулярных внутривенных инъекциях назначают по 5000-10000 ME гепарина каждые 4-6 ч;
- при подкожном введении вводят каждые 12 ч по 15000-20000 ME или каждые 8 ч по 8000-10000 ME.
Перед введением каждой дозы необходимо проводить исследование времени свертывания крови и/или активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) с целью коррекции последующей дозы. Подкожные инъекции предпочтительно выполнять в области передней брюшной стенки в виде исключения можно использовать и другие места введения (плечо бедро).
Нежелательно повторное введение гепарина натрия в места прежних инъекций. Перед инъекцией необходимо удалять капли раствора с наружной поверхности иглы.
Дозы гепарина натрия при внутривенном введении подбирают так чтобы АЧТВ было в 15-25 раза выше контрольного.
Антикоагулянтный эффект гепарина считается оптимальным если время свертывания крови удлиняется в 2-3 раза по сравнению с нормальным показателем АЧТВ и тромбиновое время увеличиваются в 2 раза (при возможности непрерывного контроля АЧТВ).
При профилактике тромбообразования в послеоперационном периоде первую инъекцию необходимо осуществлять за 1-2 ч до начала операции; в послеоперационном периоде вводить в течение 7-10 дней а в случае необходимости - более длительное время.
Применение гепарина натрия в особых клинических ситуациях
Первичная чрескожная коронарная ангиопластика при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST и при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST:
гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 70-100 ЕД/кг (если не планируется применение ингибиторов гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов) или в дозе 50-60 ЕД/кг (при совместном применении с ингибиторами гликопротеиновых IIb/IIIa рецепторов).
Тромболитическая терапия при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST: гепарин натрия вводится внутривенно болюсно в дозе 60 ЕД/кг (максимальная доза 4000 ЕД) с последующей внутривенной инфузией в дозе 12 ЕД/кг (не более 1000 ЕД/ч) в течение 24-48 ч. Целевой уровень АЧТВ 50-70 сек или в 1.5-2.0 раза выше нормы; контроль АЧТВ через 3 6 12 и 24 ч после начала терапии.
Профилактика тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств с использованием низких доз гепарина натрия: подкожно глубоко в складку кожи живота. Начальная доза -5000 ME за 2 ч до начала операции. В послеоперационном периоде - по 5000 ME каждые 8-12 ч в течение 7 дней или до полного восстановления подвижности пациента (в зависимости от того что наступит раньше). При применении гепарина натрия в низких дозах для профилактики тромбоэмболических осложнений контролировать АЧТВ не обязательно. Применение в сердечно-сосудистой хирургии при операциях с использованием системы экстракорпорального кровообращения: начальная доза - не менее 150 МЕ/кг. Далее гепарин натрия вводится путем непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 15-25 капель/мин по 30000 ME на 1 л инфузионного раствора. Общая доза обычно составляет 300 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции менее 60 минут) или 400 МЕ/кг (если предполагаемая продолжительность операции 60 и более минут).
Применение при гемодиализе: начальная доза - 25-30 ЕД/кг (или 10000 ЕД) внутривенно болюсно затем непрерывная инфузия гепарина натрия 20000 МЕ/100 мг раствора натрия хлорида со скоростью 1500-2000 ЕД/ч (если иное не указано в руководстве по применению систем для гемодиализа). Дозу гепарина натрия следует подбирать с учетом показателей свертывания крови (целевой уровень АЧТВ 60-85 сек).
Применение гепарина натрия в педиатрии: Адекватные контролируемые исследования применения гепарина натрия у детей не проводились. Представленные рекомендации основаны на клиническом опыте.
Начальная доза: 75-100 ЕД/кг внутривенно болюсно в течение 10 минут. Поддерживающая доза: дети в возрасте 1-3 месяцев - 25-30 ЕД/кг/ч (800 БД/кг/сутки) дети в возрасте 4-12 месяцев - 25-30 ЕД/кг/ч (700 ЕД/кг/сутки) дети старше 1 года - 18-20 ЕД/кг/ч (500 ЕД/кг/сутки) внутривенно капельно.
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к гепарину и другим компонентам препарата.
- Гепарин-индуцированная тромбоцитопения (с тромбозом или без него) в анамнезе или в настоящее время.
- Кровотечение (за исключением тех случаев когда польза применения гепарина натрия перевешивает потенциальный риск).
- Гепарин натрия в терапевтической дозе не должен назначаться если нет возможности обеспечить регулярный лабораторный мониторинг свертываемости крови.
- Беременность и период грудного вскармливания.
Особые указания
Лечение большими дозами рекомендуется проводить в условиях стационара. Контроль числа тромбоцитов следует проводить перед началом лечения в первый день лечения и через короткие интервалы в течение всего периода назначения гепарина натрия особенно между 6 и 14 днем после начала лечения. Следует немедленно прекратить лечение при резком снижении числа тромбоцитов (см. "Побочное действие").
Резкое снижение числа тромбоцитов требует дальнейшего исследования на предмет выявления гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении. Если таковая имеет место пациенту следует сообщить что ему нельзя назначать гепарин в будущем (даже низкомолекулярный гепарин). Если имеется высокая вероятность гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопении гепарин следует немедленно отменить.
При развитии гепарин-индуцированной тромбоцитопении у пациентов получающих гепарин по поводу тромбоэм6oической болезни или в случае развития тромбоэмболических осложнений следует использовать другие антитромботические средства. Пациенты с гепарин-индуцированной иммунной тромбоцитопенией (синдром образования белого тромба) не должны подвергаться гемодиализу с гепаринизацией. При необходимости у них должны использоваться альтернативные методы лечения почечной недостаточности.
Во избежание передозировки необходимо постоянно следить за клиническими симптомами указывающими на возможную кровоточивость (кровоточивость слизистых оболочек гематурия и т.п.). У лиц с отсутствием реакции на гепарин или требующих назначения высоких доз гепарина необходимо контролировать уровень антитромбина III.
Резистентность к гепарину натрия часто наблюдается при лихорадке тромбозах тромбофлебитах инфекционных заболевания инфаркте миокарда злокачественных новообразованиях а также после хирургических вмешательств и при дефиците антитромбина III. В таких ситуациях требуется более тщательный лабораторный мониторинг (контроль АЧТВ).
Хотя гепарин натрия не проникает через плацентарный барьер и не определяется в грудном молоке при назначении в терапевтических дозах следует тщательно наблюдать за беременными женщинами и кормящими грудыо матерями.
Особую осторожность следует соблюдать в течение 36 ч после родов.
Необходимо проведение соответствующих контрольных лабораторных исследований (время свертывания крови активированное частичное тромбопластиновое время и тромбиновое время).
У женщин старше 60 лет гепарин может увеличить кровоточивость в связи с чем доза гепарина натрия у данной категории больных должна быть снижена.
При использовании гепарина у больных с артериальной гипертензией следует постоянно контролировать артериальное давление.
Перед началом терапии гепарином натрия всегда должно проводиться исследование коагулограммы за исключением использования низких доз.
Пациентам которых переводят на пероральную антикоагулянтную терапию назначение гепарина натрия следует продолжать до тех пор пока результаты время свертывания крови и АЧТВ не будут находиться в терапевтическом диапазоне. Внутримышечные инъекции должны быть исключены при назначении гепарина натрия в лечебных целях. Следует также по возможности избегать пункционных биопсий инфильтрационной и эпидуральной анестезии и диагностических люмбальных пункций.
Если возникает массивное кровотечение следует отменить гепарин натрия и исследовать показатели коагулограммы. Если результаты анализа в пределах нормы то вероятность развития данного кровотечения вследствие использования гепарина натрия минимальна. Изменения в коагулограмме имеют тенденцию к нормализации после отмены гепарина.
Физическая и химическая стабильность после разведения гепарина в указанных выше растворах для инфузии сохраняется в течение 48 ч при комнатной температуре (25 ± 2 °С). Если препарат не использован немедленно он может быть использован не позднее 24 ч после разведения при этом допускается его хранение в течение этого периода при температуре от 2 до 8 °С только в случае соблюдения асептических условий при его разведении.
Условия хранения
В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.
Хранить в недоступном для детей месте.
Примечание
Отпускается по рецепту