Состав
1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:
Ядро:
Действующие вещества: Валсартан 80,00 мг., Гидрохлоротиазид 12,50 мг
Вспомогательные вещества: Целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, повидон-K25, лактозы моногидрат, магния стеарат, кремния диоксид коллоидный
Оболочка пленочная: гипромеллоза 2910, титана диоксид (Е171), макрогол-4000, краситель железа оксид красный (Е172), краситель железа оксид желтый (Е172)
Форма выпуска
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой
Фармакологическое действие
гипотензивное средство комбинированное
(ангиотензина II рецепторов антагонист + диуретик).
Препарат Вальсакор® Н 80 – комбинированный гипотензивный препарат, в состав которого входят антагонист рецепторов ангиотензина II (АРА II) и тиазидный диуретик.
Фармакодинамика. Валсартан является селективным АРА II для приема внутрь, небелковой природы.
Избирательно блокирует АТ1-рецепторы, ответственные за вазопрессорное действие ангиотензина II. Следствием блокады АТ1-рецепторов является повышение концентрации ангиотензина II в плазме крови, которое может стимулировать незаблокированные АТ2-рецепторы, что уравновешивает вазопрессорные эффекты, связанные с возбуждением АТ1-рецепторов. Валсартан не имеет агонистической активности в отношении АТ1-рецепторов. Его сродство к АТ1-рецепторам примерно в 20 000 раз выше, чем к АТ2-рецепторам.
Валсартан не ингибирует ангиотензинпревращающий фермент (АПФ), известный как кининаза II, который превращает ангиотензин I в ангиотензин II и разрушает брадикинин. В связи с отсутствием влияния на АПФ, не потенцируются эффекты брадикинина и субстанции Р. Частота развития сухого кашля ниже у пациентов, получавших АРА II, в сравнении с пациентами, получавшими ингибиторы АПФ. Валсартан не вступает во взаимодействие и не блокирует рецепторы других гормонов или ионные каналы, участвующие в регуляции функций сердечно-сосудистой системы.
При лечении артериальной гипертензии (АГ) валсартан снижает артериальное давление (АД), не влияя на частоту сердечных сокращений (ЧСС).
После приема внутрь разовой дозы валсартана антигипертензивный эффект развивается в течение 2-х часов, а максимальное снижение АД достигается через 4-6 часов. Антигипертензивный эффект валсартана сохраняется в течение 24 часов после его применения. При постоянном применении валсартана максимальное снижение АД, вне зависимости от дозы, достигается через 2-4 недели и поддерживается на достигнутом уровне в ходе длительной терапии. Одновременное применение с гидрохлоротиазидом (ГХТЗ) позволяет достичь значимого дополнительного снижения АД.
Внезапная отмена валсартана не сопровождается резким повышением АД или другими нежелательными клиническими последствиями.
ГХТЗ
Точкой приложения действия тиазидных диуретиков являются дистальные извитые почечные канальцы. При воздействии тиазидных диуретиков на высокочувствительные рецепторы дистальных канальцев коркового слоя почек происходит подавление реабсорбции ионов натрия (Na+) и хлора (Cl-). Подавление ко-транспортной системы Na+ и Cl,- по-видимому, происходит за счет конкуренции за участки связывания Cl- в данной системе, что приводит к увеличению экскреции Na+ и Cl- примерно в одинаковой степени.
В результате диуретического действия наблюдается уменьшение объема циркулирующей крови (ОЦК), вследствие чего повышается активность ренина, секреция альдостерона, выведение почками калия и, следовательно, снижение содержания калия в сыворотке крови. Связь между ренином и альдостероном опосредуется ангиотензином II, поэтому снижение содержания калия в сыворотке крови при одновременном применении ГХТЗ с валсартаном менее выражено, чем при монотерапии ГХТЗ.
Фармакокинетика. Валсартан. Всасывание.
После приема валсартана внутрь максимальная концентрация (Cmax) в плазме крови достигается в течение 2-4 часов. Средняя абсолютная биодоступность составляет 23 %. При приеме валсартана с пищей площадь под кривой «концентрация-время» (AUC) и Cmax в плазме крови уменьшаются на 40 % и 50 %, соответственно. Тем не менее, через 8 часов после приема валсартана, принятого натощак и с пищей, его плазменные концентрации одинаковы. Уменьшение AUC не сопровождается клинически значимым снижением терапевтического эффекта валсартана, поэтому препарат можно принимать независимо от времени приема пищи.
Распределение
Объем распределения (Vd) валсартана в период равновесного состояния после внутривенного введения составлял около 17 л, что указывает на отсутствие выраженного распределения валсартана в тканях. Валсартан активно связывается с белками плазмы крови (94-97 %), преимущественно с альбумином.
Метаболизм
Валсартан не подвергается существенной биотрансформации, только около 20 % дозы, принятой внутрь, выводится в виде метаболитов. Гидроксильный метаболит определяется в плазме крови в низких концентрациях (менее 10 % от AUC валсартана). Этот метаболит не обладает фармакологической активностью.
Выведение
Валсартан выводится двухфазно: a-фаза с периодом полувыведения (Т1/2a) менее 1 часа и b-фаза с Т1/2b – около 9 часов. Валсартан выводится в основном в неизмененном виде через кишечник (около 83 %) и почками (около 13 %). После внутривенного введения плазменный клиренс валсартана составляет около 2 л/час, почечный клиренс – 0,62 л/час (около 30 % от общего клиренса). Т1/2 валсартана составляет 6 часов.
Фармакокинетика валсартана в диапазоне терапевтических доз носит линейный характер. При повторном применении валсартана изменений фармакокинетических показателей не отмечалось. При приеме валсартана 1 раз в сутки кумуляция незначительна. Плазменные концентрации валсартана одинаковы у мужчин и женщин.
ГХТЗ
Всасывание
При приеме внутрь ГХТЗ всасывается быстро. Cmax в плазме крови достигается через
2 часа после приема внутрь. В терапевтическом диапазоне доз средняя величина AUC возрастает прямо пропорционально относительно увеличению дозы. Одновременный прием с пищей может привести к увеличению или уменьшению системной доступности по сравнению с приемом натощак, данные изменения не имеют клинического значения. При приеме внутрь абсолютная биодоступность ГХТЗ составляет 70 %.
Распределение
Видимый Vd составляет 4-8 л/кг. Связывание с белками плазмы крови (преимущественно с альбуминами) составляет около 40-70 %. ГХТЗ накапливается в эритроцитах в концентрации, примерно в 3 раза превышающей плазменную.
Метаболизм, выведение
ГХТЗ элиминируется практически в неизмененном виде. Т1/2 конечной фазы составляет
6-15 часов. При повторном применении фармакокинетика ГХТЗ не изменяется. При приеме 1 раз в сутки накопление ГХТЗ незначительно. Более 95 % всосавшейся дозы выводится в неизмененном виде почками.
Валсартан/гидрохлоротиазид
При одновременном применении с валсартаном системная биодоступность ГХТЗ
уменьшается на 30 %, а биодоступность валсартана существенно не изменяется.
Отмеченное взаимодействие не оказывает влияние на эффективность комбинированного применения валсартана и ГХТЗ. В контролируемых клинических исследованиях был выявлен отчетливый антигипертензивный эффект данной комбинации, который превышал эффект каждого из компонентов препарата в отдельности или эффект плацебо.
Фармакокинетика особых групп пациентов
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет)
AUC валсартана у некоторых пациентов пожилого возраста больше, чем у добровольцев молодого возраста. Данные изменения клинического значения не имеют.
Предположительно, у пациентов пожилого возраста с нормальным уровнем АД и АГ системный клиренс ГХТЗ ниже, чем у здоровых молодых добровольцев.
Пациенты с нарушением функции почек
У пациентов с нарушением функции почек с клиренсом креатинина (КК) 30-70 мл/мин коррекции дозы препарата Вальсакор® Н 80 не требуется. Нет данных по применению препарата у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК менее 30 мл/мин) и у пациентов, находящихся на гемодиализе. Валсартан не выводится с помощью гемодиализа, в отличие от ГХТЗ.
При наличии почечной недостаточности Cmax и AUC ГХТЗ увеличиваются, а скорость выведения снижается. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести T1/2 ГХТЗ удлиняется практически в два раза.
Пациенты с нарушением функции печени
У пациентов с легкими (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренными (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушениями функции печени AUC валсартана была в 2 раза больше, чем у здоровых добровольцев. Нет данных по применению препарата Вальсакор® Н 80 у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью).
Нарушение функции печени не оказывает существенного влияния на фармакокинетику ГХТЗ, поэтому коррекции его дозы у пациентов с нарушением функции печени не требуется.
У пациентов с обструкцией желчевыводящих путей препарат Вальсакор® Н 80 следует применять с осторожностью.
Показание к применению
Артериальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).
Способы применения и дозы
Перед началом терапии препаратом Вальсакор® Н 80 необходимо скорректировать водно-электролитные нарушения (см. разделы «С осторожностью», «Особые указания»).
Внутрь, 1 раз в сутки, ежедневно, независимо от времени приема пищи, таблетку следует проглатывать целиком и запивать достаточным количеством жидкости.
Рекомендуемая суточная доза – 1 таблетка препарата Вальсакор® Н 80.
Доза препарата Вальсакор® Н 80 подбирается после ранее проведенного титрования доз отдельных компонентов препарата. При недостаточности антигипертензивного эффекта возможно увеличение дозы препарата (не ранее, чем через 4-6 недель) путем титрования доз до максимальной суточной дозы в пересчете на валсартан 320 мг и до максимальной суточной дозы по ГХТЗ 25 мг.
Максимальное снижение уровня АД обычно достигается в течение 2-4 недель терапии, но у некоторых пациентов – в течение 4-8 недель, что необходимо учитывать при титровании дозы.
Нарушение функции почек
Пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК ≥ 30 мл/мин (0,5 мл/сек)) коррекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
Максимально рекомендованная суточная доза препарата Вальсакор® Н 80 у пациентов с легким (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени без явлений холестаза – 1 таблетка в сутки (80/12,5 мг).
Противопоказания
- Повышенная чувствительность к валсартану, гидрохлоротиазиду и к другим производным сульфонамида или любым другим компонентам препарата.
- Тяжелые нарушения функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), билиарный цирроз и холестаз.
- Анурия, тяжелые нарушения функции почек (КК менее 30 мл/мин).
- Рефрактерные гипокалиемия, гипонатриемия, гиперкальциемия и симптоматическая гиперурикемия.
- Одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом (СД) и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела).
- Одновременное применение с ингибиторами АПФ у пациентов с диабетической нефропатией.
- Беременность и планирование беременности, период грудного вскармливания.
- Возраст до 18 лет (эффективность и безопасность у детей не доказаны).
- Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции, так как в состав препарата Вальсакор® Н 80 входит лактоза.
Особые указания
Одновременное применение калийсберегающих диуретиков, препаратов калия, калийсодержащих пищевых добавок или других лекарственных препаратов, способных повышать содержание калия в сыворотке крови (например, гепарин), состояния, сопровождающиеся водно-электролитными нарушениями: нефропатия с потерей солей и преренальным (кардиогенным) нарушением функции почек, гипокалиемия, гипомагниемия, гиперкальциемия, хроническая сердечная недостаточность (ХСН) III-IV функционального класса по классификации NYHA, умеренно выраженные нарушения функции печени без явлений холестаза, выраженная гипонатриемия и/или состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (в том числе диарея, рвота, терапия высокими дозами диуретиков, двусторонний или односторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, первичный гиперальдостеронизм, стеноз аортального и/или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП), системная красная волчанка (СКВ), немеланомный рак кожи (НМРК) в анамнезе (см. раздел «Особые указания»), обструктивные заболевания желчевыводящих путей, СД, гиперхолестеринемия, гипертриглицеридемия, закрытоугольная глаукома, у пациентов с наследственным ангионевротическим отеком, либо ангионевротическим отеком на фоне предшествующей терапии АРА II или ингибиторами АПФ.
Противопоказан детям в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность у детей не доказаны).
Нарушение функции почек
Пациентам с легким и умеренным нарушением функции почек (КК ≥ 30 мл/мин (0,5 мл/сек)) коррекции дозы препарата не требуется.
Нарушение функции печени
Максимально рекомендованная суточная доза препарата Вальсакор® Н 80 у пациентов с легким (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) или умеренным (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) нарушением функции печени без явлений холестаза – 1 таблетка в сутки (80/12,5 мг).
Двойная блокада РААС
Одновременное применение АРА II, включая валсартан, с препаратами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с СД и/или с умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73 м2 площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение АРА II с ингибиторами АПФ противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Нарушение функции почек
У пациентов с нарушением функции почек (КК более 30 мл/мин) не требуется изменения дозы препарата. При применении препарата Вальсакор® Н 80 у пациентов с нарушением функции почек рекомендуется регулярно контролировать содержание калия, концентрации креатинина и мочевой кислоты в плазме крови.
Состояние после перенесенной трансплантации почки
Безопасность применения препарата Вальсакор® Н 80 у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, не установлена.
Стеноз аортального и/или митрального клапанов, ГОКМП
Препарат Вальсакор® Н 80 необходимо с осторожностью применять у пациентов с гемодинамически значимым стенозом аортального и/или митрального клапанов или с ГОКМП.
Нарушение функции печени
Препарат Вальсакор® Н 80 не применяется у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени без явлений холестаза препарат Вальсакор® Н 80 следует применять с осторожностью.
Нарушения водно-электролитного баланса
При применении тиазидных диуретиков, включая ГХТЗ, отмечались случаи развития гипокалиемии, гипонатриемии и гипохлоремического алкалоза, гипомагниемии (так как увеличивается выведение магния почками) и гиперкальциемии (так как снижается выведение кальция почками). Рекомендуется при применении препарата Вальсакор® Н 80 регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови, в особенности калия.
Гипонатриемия и/или снижение ОЦК
У пациентов с выраженной гипонатриемией и/или при сниженном ОЦК (например, при приеме высоких доз диуретиков), в редких случаях в начале терапии препаратом Вальсакор® Н 80 возможно выраженное снижение АД с клиническими проявлениями. Поэтому в начале лечения следует провести коррекцию содержания натрия в сыворотке крови и/или восполнить ОЦК.
В случае выраженного снижения АД пациента следует перевести в горизонтальное положение с приподнятыми ногами, и, при необходимости, провести внутривенную инфузию 0,9 % раствора натрия хлорида. После стабилизации АД лечение препаратом Вальсакор® Н 80 может быть продолжено.
ХСН тяжелой степени (III-IV функционального класса по классификации NYHA) или другие заболевания, сопровождающиеся стимуляцией РААС
У пациентов, функция почек которых зависит от состояния РААС (например, при ХСН III-IV функционального класса по классификации NYHA), терапия ингибиторами АПФ может сопровождаться олигурией и/или прогрессирующей азотемией, в редких случаях – ОПН. Невозможно исключить развитие нарушений функции почек вследствие подавления активности РААС на фоне приема препарата Вальсакор® Н 80. Терапию препаратом Вальсакор® Н 80 следует проводить с осторожностью, под контролем функции почек.
Первичный гиперальдостеронизм
Препарат Вальсакор® Н 80 не эффективен для лечения АГ у пациентов с первичным гиперальдостеронизмом по причине отсутствия активации РААС.
Стеноз почечной артерии
У пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии или стенозом артерии единственной почки препарат должен применяться с осторожностью, так как возможно повышение концентраций креатинина и мочевины в плазме крови.
Системная красная волчанка
При применении тиазидных диуретиков (в том числе ГХТЗ) описаны случаи развития обострений и ухудшения течения заболеваний соединительной ткани (например, СКВ).
Фоточувствительность
Описаны случаи развития фоточувствительности на фоне приема ГХТЗ. В случае развития проявлений фоточувствительности рекомендовано прекратить терапию. При необходимости продолжения терапии рекомендуется защищать открытые участки тела от воздействия солнечных и ультрафиолетовых (УФ) лучей.
НМРК
В двух фармакоэпидемиологических исследованиях, выполненных с использованием данных Датского национального регистра рака, была продемонстрирована связь между приемом ГХТЗ и повышенным риском развития НМРК – базальноклеточной карциномы и плоскоклеточной карциномы. Риск развития НМРК возрастал при увеличении суммарной (накопленной) дозы ГХТЗ. Возможным механизмом развития НМРК является фотосенсибилизирующее действие ГХТЗ.
Пациенты, принимающие ГХТЗ в качестве монотерапии или в комбинации с другими лекарственными препаратами, должны быть осведомлены о риске развития НМРК. Таким пациентам рекомендуется регулярно осматривать кожные покровы с целью выявления любых новых подозрительных поражений, а также изменений уже имеющихся поражений кожи.
Обо всех подозрительных изменениях кожи следует незамедлительно сообщать врачу. Подозрительные участки кожи должны быть обследованы специалистом. Для уточнения диагноза может потребоваться гистологическое исследование биоптатов кожи.
С целью минимизации риска развития НМРК пациентам следует рекомендовать соблюдать профилактические меры, такие как ограничение воздействия солнечного света и УФ лучей, а также использование соответствующих защитных средств.
У пациентов с НМРК в анамнезе рекомендуется пересмотреть целесообразность применения ГХТЗ.
Другие метаболические нарушения
Тиазидные диуретики, включая ГХТЗ, могут вызывать изменение толерантности к глюкозе и повышение концентрации холестерина, триглицеридов и мочевой кислоты в плазме крови.
Пациентам с СД может потребоваться коррекция дозы инсулина или гипогликемических средств для приема внутрь.
Тиазидные диуретики снижают экскрецию кальция почками и могут вызывать незначительное повышение содержания кальция в плазме крови при отсутствии сопутствующих нарушений метаболизма кальция. Выраженная гиперкальциемия на фоне применения тиазидного диуретика может свидетельствовать о гиперпаратиреозе. Перед исследованием функции паращитовидных желез следует отменить тиазидные диуретики, включая ГХТЗ.
Антидопинговый тест
ГХТЗ может давать положительный результат при проведении допинг-контроля.
Реакции повышенной чувствительности
Реакции повышенной чувствительности на фоне применения ГХТЗ наиболее часто отмечались у пациентов с аллергическими реакциями и бронхиальной астмой в анамнезе.
При применении валсартана у пациентов наблюдалось развитие ангионевротического отека, в том числе отека гортани и голосовых связок, приводящего к обструкции дыхательных путей, и/или отека лица, губ, глотки и/или языка. У некоторых из этих пациентов в анамнезе отмечалось развитие ангионевротического отека на фоне применения других лекарственных средств, включая ингибиторы АПФ. В случае развития ангионевротического отека следует немедленно отменить препарат Вальсакор® Н 80 и не возобновлять лечение препаратом.
Острый приступ закрытоугольной глаукомы
На фоне применения ГХТЗ отмечались случаи транзиторной миопии и острого развития закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя внезапное начало, резкое снижение остроты зрения или боль в глазу, обычно возникают в период от нескольких часов до недели после начала терапии. Нелеченая закрытоугольная глаукома может привести к стойкой потере зрения.
В первую очередь необходимо, как можно быстрее, отменить прием ГХТЗ. Если внутриглазное давление остается неконтролируемым, может потребоваться экстренное медикаментозное или хирургическое лечение. Фактором риска развития острой закрытоугольной глаукомы может быть наличие у пациента в анамнезе аллергических реакций на сульфонамиды или пенициллин.
Специальная информация по вспомогательным веществам
Препарат Вальсакор® Н 80 содержит лактозу, поэтому не следует применять его при следующих состояниях: непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.
В связи с возможностью возникновения головокружения или слабости на фоне применения препарата Вальсакор® Н 80 необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Условия хранения
При температуре не выше 25 °С, в оригинальной упаковке.
Хранить в недоступном для детей месте.