Состав
спомогательные вещества:
кросповидон - 33 мг,
повидон - 28 мг,
кремния диоксид коллоидный безводный - 14 мг,
магния стеарат - 5 мг,
пленочное покрытие Опадрай® II White 85F18422 (спирт поливиниловый частично гидролизованный - 40%, титана диоксид (E171) - 25%, макрогол 4000 - 20.2%, тальк - 14.8%) - 32 мг.
Форма выпуска
Таблетки
Фармакологическое действие
Действующее вещество препарата Леветинол® - леветирацетам. Это производная пирролидона (S-энантиомер α-этил-2-оксо-1-пирролидинацетамид) и по химической структуре отличается от других аналогичных противосудорожных средств.
Механизм действия леветирацетама до конца не выяснен, но он отличается от механизма действия других похожих противосудорожных средств. В экспериментах in vitro и in vivo показано, что данное действующее вещество не влияет на основные свойства клетки и нормальную нервную передачу.
Результаты исследования in vitro показали, что, частично снижая кальциевые токи N-типа и уменьшая высвобождение ионов кальция из внутриклеточных депо нейронов, леветирацетам изменяет концентрацию ионов кальция внутри нейронов. Кроме этого он частично устраняет уменьшение токов GABA- и глициновых каналов, вызванных цинком и β-карболинами. К тому же в исследованиях in vitroпоказано, что леветирацетам связывается с особыми участками головного мозга крыс.
Этим участком является белок 2А синаптических пузырьков, который, как предполагается, вовлечен в процесс слияния пузырьков и экзоцитоз нейротрансмиттеров. Леветирацетам и его аналоги, связывающиеся с белком 2А синаптических пузырьков, проявляют противосудорожную активность на аудиогенной модели эпилепсии у мышей, причем, чем сильнее связь, тем выше активность. Эти данные подразумевают, что связывание леветирацетама с белком 2А синаптических пузырьков реализует его противосудорожное действие.
Леветирацетам оказывает противосудорожное действие на многих моделях парциальных и первично генерализованных судорогах у животных без сопутствующего просудорожного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен.
Леветирацетам проявляет противосудорожную активность при парциальной и генерализованной эпилепсии у человека (эпилептиформный всплеск/фотопароксизмальный ответ), что подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.
Фармакокинетика
Леветирацетам является хорошо растворимым и проницаемым соединением. Фармакокинетический профиль носит линейный характер с низкой внутри- и межиндивидуальной вариацией. После длительного применения изменения клиренса не происходит. Свидетельства о наличии половых, расовых или суточных отличий отсутствуют. Фармакокинетические свойства леветирацетама у пациентов с эпилепсией и здоровых добровольцев сопоставимы.
Вследствие полной и линейной абсорбции плазменная концентрация поддается прогнозированию по величине дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Поэтому контролировать плазменную концентрацию леветирацетама не требуется.
У взрослых и детей показана высокая корреляция между концентрацией леветирацетама в плазме и слюне (отношение слюна/плазма колеблются в пределах 1-1.7 для таблеток для приема внутрь и для раствора для приема внутрь через 4 ч после приема последнего).
Взрослые и подростки
Всасывание
После приема внутрь леветирацетам быстро всасывается. Абсолютная биодоступность после приема внутрь близка к 100%. Cmax достигается через 1.3 ч. Равновесное состояние достигается через 2 дня при приеме препарата 2 раза/сут.
Cmax обычно составляет 31 и 43 мкг/мл после соответственно однократного приема 1000 мг и приема 1000 мг препарата 2 раза/сут.
Величина абсорбции не зависит от дозы и от приема пищи.
Распределение
Данные о распределении у человека отсутствуют.
Леветирацетам и его основной метаболит слабо связываются с белками плазмы (
Vd леветирацетама составляет около 0.5-0.7 л/кг, что приблизительно соответствует объему воды в организме.
Метаболизм
Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным метаболическим путем (24% дозы) является ферментативный гидролиз ацетамидной группы. Изоферменты цитохрома Р450 печени не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Метаболит ucb L057 фармакологически неактивен.
Также обнаружены 2 второстепенных метаболита. Первый образуется за счет гидроксилирования пирролидонового кольца (1.6% дозы), второй - путем раскрытия пирролидонового кольца (0.9% дозы).
Прочие неидентифицированные метаболиты составляют лишь 0.6% дозы. Оптическая изомеризация леветирацетама и его основного метаболита in vivo не выявлена.
Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома Р450 печени человека (CYP3A4, 2А6, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 1А2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. Леветирацетам также не влияет на глюкуронирование вальпроевой кислоты in vitro.
В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывал слабое влияние или вовсе не влиял на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцировал активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами маловероятно.
Выведение
T1/2 у взрослых составляет 7±1 и не зависит от дозы, пути введения или длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0.96 мл/мин/кг.
Основным путем элиминации является выведение с мочой (около 95% дозы, из них 93% выводится в течение 48 ч). Выведение с калом составляет лишь 0.3% дозы.
Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и ucb L057 составляет 0.6 и 4.2 мл/мин/кг соответственно, что свидетельствует об экскреции леветирацетама посредством клубочковой фильтрации с последующей канальцевой реабсорбцией, а основного метаболита путем наряду с клубочковой фильтрацией - активной канальцевой секреции.
Элиминация леветирацетама коррелирует с КК.
Пациенты пожилого возраста
T1/2 у пожилых увеличивает на 40% (до 10-11 ч), что обусловлено снижением функции почек у данной группы населения.
Почечная недостаточность
Кажущийся клиренс леветирацетама и его основного метаболита зависит от КК. В связи с этим у пациентов со средней степени и тяжелой почечной недостаточностью рекомендуется корректировать поддерживающую дозу препарата в зависимости от КК.
У взрослых пациентов с терминальной почечной недостаточностью T1/2 составляет 25 ч в промежутках между сеансами гемодиализа и 3.1 ч в течение самой процедуры.
В течение обычного четырехчасового сеанса гемодиализа удаляется около 51% леветирацетама.
Нарушение функции печени
У пациентов с легкой и средней степени печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама меняется незначительно. У большинства пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%, что обусловлено сопутствующей почечной недостаточностью.
Дети в возрасте 4-12 лет
После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг T1/2 у детей 6-12 лет составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией. После длительного приема препарата в дозе 20-60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей 4-12 лет быстрая. Cmaxдостигается в течение 0.5-1 ч. Cmax и AUC носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный T1/2 составляет 5 ч. Кажущийся клиренс - 1.1 мл/мин/кг.
Показание к применению
В качестве монотерапии для лечения парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с 16 лет с впервые установленным диагнозом эпилепсия.
В качестве вспомогательной терапии леветирацетам показан для лечения:
парциальных судорог с вторичной генерализацией или без нее у пациентов с эпилепсией с 6 лет;
миоклонических судорог у пациентов с ювенильной миоклонической эпилепсией с 12 лет;
первично генерализованных тонико-клонических судорог у пациентов с идиопатической генерализованной эпилепсией с 12 лет.
Способы применения и дозы
Монотерапия у взрослых и подростков с 16 лет
Рекомендуемая начальная доза составляет 250 мг 2 раза/сут, которую необходимо повысить через 2 недели до начальной терапевтической 500 мг 2 раза/сут. Дозу допускается повышать с шагом 250 мг 2 раза/сут каждые 2 недели в зависимости от клинического ответа. Максимальная доза - 1500 мг 2 раза/сут.
Вспомогательная терапия у взрослых (≥18 лет) и подростков (12-17 лет) с массой тела 50 кг и более
Начальная терапевтическая доза составляет 500 мг 2 раза/сут. Такую дозу допускается применять с первого дня лечения.
В зависимости от клинического ответа и переносимости суточную дозу допускается повышать до 1500 мг 2 раза/сут. Дозу допускается повышать или снижать на 500 мг 2 раза/сут каждые 2-4 недели.
Пациенты пожилого возраста (65 лет и старше)
У пациентов пожилого возраста с нарушением функции почек рекомендуется корректировать дозу препарата.
Почечная недостаточность
В зависимости от степени нарушения функции почек суточную дозу подбирают индивидуально. Чтобы воспользоваться таблицей коррекции дозы необходимо рассчитать КК пациента в мл/мин. КК в мл/мин можно определить, используя величину сывороточной концентрации креатинина (мг/дл) по следующей формуле (для взрослых и подростков с массой тела 50 кг и более):
КК (мл/мин) = [140 — возраст (годы)] × масса тела (кг)/72×концентрация креатинина в плазме (мг/дл)×(0.85 для женщин)
Затем вводится поправка на площадь поверхности тела (ППТ) следующим образом:
КК (мл/мин/1.73 м2) = КК (мл/мин)/ППТ пациента (м2)×1.73
Коррекция дозы у взрослых и подростков с нарушением функции почек, масса тела которых >50 кг
Противопоказания
детский возраст до 6 лет;
повышенная чувствительность к компонентам препарата;
повышенная чувствительность к производным пирролидона.
Применение при нарушениях функции печени
У пациентов с легкой и средней степени печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется.
Применение при нарушениях функции почек
В зависимости от степени нарушения функции почек суточную дозу подбирают индивидуально.
Применение у пожилых пациентов
У пожилых пациентов с нарушенной функцией почек рекомендуется корректировать дозу как при почечной недостаточности.
Особые указания
Отмена терапии
Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг снижение дозы должно осуществляться с шагом 500 мг 2 раза/сут не чаще, чем каждые 2-4 недели; у детей с 6 лет с массой тела менее 50 кг снижение дозы должно осуществляться с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще, чем каждые 2 недели.
Почечная недостаточность
Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы.
Суицид
У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение. Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения. Механизм его реализации не известен.
В связи с вышеизложенным, необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальных мыслей и поведения и назначать им соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, ухаживающих за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и (или) суицидальных мыслей и поведения.
Использование в педиатрии
Таблетки не предназначены для применения у детей в возрасте младше 6 лет.
По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и фертильность детей не известно.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились.
Вследствие индивидуальных различий восприимчивости у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны ЦНС, особенно в начале терапии и после повышения дозы. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении указанных симптомов пациентам следует отказаться от таких видов деятельности, пока они не убедятся, что указанные симптомы не оказывают на них значимого влияния.
Условия хранения
В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C