Состав
Эпирубицина гидрохлорид 2 мг 100 мг
Вспомогательные вещества: натрия хлорид, хлористоводородная кислота разбавленная, вода д/и.
Форма выпуска
50 мл - флаконы бесцветного стекла (1) - пачки картонные.
Фармакологическое действие
Противоопухолевый препарат из группы синтетических антрациклиновых антибиотиков. На молекулярном уровне эпирубицин может образовывать комплекс с ДНК посредством интеркаляции между основными нуклеотидными парами, следствием которой является нарушение синтеза ДНК, РНК и белков; кроме того интеркаляция в ДНК является пусковым механизмом расщепления ДНК под действием топоизомеразы II, приводя к серьезным нарушениям в третичной структуре ДНК.
Как и доксорубицин, эпирубицин может быть вовлечен в реакции окисления/восстановления с образованием высокоактивных и высокотоксичных свободных радикалов. В меньшей степени, чем у доксорубицина, выражена системная (общая) и кардиогенная токсичность.
Фармакокинетика.
После в/в введения быстро распределяется в тканях. Не проникает через ГЭБ. Связывается с белками плазмы крови (преимущественно с альбумином) на 77%.
Метаболизируется путем окисления в печени с образованием основного метаболита эпирубицинола (13-оксиэпирубицина) и конъюгатов с глюкуроновой кислотой.
Выведение препарата из организма носит трехфазный характер с медленной конечной фазой длительностью от 30 до 40 ч. Выводится главным образом с желчью и частично с мочой в неизмененном виде и в виде метаболитов. Через 72 ч приблизительно 43% препарата определяется в желчи и приблизительно16% в моче.
Показание к применению
Рак молочной железы;
рак яичников;
немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого;
рак желудка и пищевода;
первичный гепатоцеллюлярный рак;
переходно-клеточный рак мочевого пузыря;
саркома мягких тканей;
остеосаркома;
неходжкинская лимфома;
болезнь Ходжкина;
острый лейкоз;
множественная миелома;
рак поджелудочной железы;
рак прямой кишки;
рак головы и шеи.
Способы применения и дозы
Эпирубицин может применяться как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими цитостатиками в различных дозах в зависимости от схемы терапии. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.
Внутривенное введение
В качестве монотерапии рекомендованная стандартная доза на цикл для взрослых составляет 60-90 мг/м2 каждые 3-4 недели. Общая доза препарата в расчете на цикл может вводиться как одномоментно, так и разделенной на несколько введений, в течение 2-3 дней подряд.
Если эпирубицин применяется в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами рекомендованная доза на цикл должна быть соответственно снижена.
В отдельных случаях могут использоваться высокие дозы эпирубицина 90-120 мг/м2 однократно с интервалом в 3-4 недели.
Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).
У пациентов с выраженным нарушением функции почек (содержание креатинина в сыворотке крови > 5 мг/дл) следует применять более низкие дозы Эпирубицина-Эбеве.
У пациентов с нарушением функции печени при содержании билирубина в сыворотке крови в пределах 1.2-3 мг/дл или уровне ACT в 2-4 раза превышающем ВГН, вводимая доза эпирубицина должна быть снижена на 50% от рекомендованной; при содержании билирубина в сыворотке крови более 3 мг/дл или уровне ACT более чем в 4 раза превышающем ВГН, доза должна быть снижена на 75% от рекомендованной.
Рекомендуется назначение препарата в более низких дозах или увеличение интервалов между циклами у пациентов, которые ранее получали массивную противоопухолевую терапию, а также у пациентов с опухолевой инфильтрацией костного мозга.
У пациентов пожилого возраста при проведении начальной терапии можно применять стандартные дозы и режимы.
Для уменьшения риска развития тромбозов и экстравазации эпирубицин рекомендуется вводить через трубку системы для в/в инфузии, во время инфузии 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы. Продолжительность инфузии должна составлять от 3 до 20 мин в зависимости от дозы препарата и объема инфузионного раствора.
Введение в мочевой пузырь
Для лечения поверхностных опухолей мочевого пузыря рекомендуется проведение 8 еженедельных инстилляций по 50 мг (в 25-50 мл 0.9% раствора натрия хлорида). При появлении симптомов местного токсического действия (химический цистит) дозу следует снизить до 30 мг.
При лечении рака мочевого пузыря in situ, в зависимости от индивидуальной переносимости, доза препарата может быть увеличена до 80 мг.
Для профилактики рецидива после трансуpeтральной резекции поверхностных опухолей рекомендуется выполнение 4 еженедельных инстилляций по 50 мг с последующим выполнением 11 ежемесячных инстилляций в той же дозе.
Эпирубицин вводят в мочевой пузырь через катетер и оставляют внутри мочевого пузыря на 1 ч. Во время инстилляции пациент должен переворачиваться с боку на бок, чтобы обеспечить равномерное воздействие раствора на слизистую оболочку мочевого пузыря. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациента следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 ч перед инстилляцией. По окончании процедуры инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь.
Следует соблюдать особую осторожность при катетеризации мочевого пузыря у пациентов с обструкцией мочеиспускательного канала, обусловленной массивными внутрипузырными опухолями.
Внутриартериальное введение
Больным с гепатоцеллюлярным раком для обеспечения интенсивного местного воздействия при одновременном уменьшении общего токсического действия Эпирубицин-Эбеве может быть введен в/а в главную печеночную артерию в дозе 60-90 мг/м2 с интервалом от 3 недель до 3 месяцев или в дозе 40-60 мг/м2 с интервалом в 4 недели.
Побочные действия
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения. Цитопения обычно достигает наиболее низкого значения через 10-14 дней после введения препарата, восстановление картины крови обычно наблюдается на 21 день. Возможно также развитие тромбоцитопенни и анемии.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: проявлениями ранней (острой) кардиотоксичности эпирубицина является в основном синусовая тахикардия и/или аномалии на ЭКГ (неспецифические изменения волн ST-T). Также могут отмечаться тахиаритмии, включая желудочковую экстрасистолию и желудочковую тахикардию, а также брадикардия, AV блокада и блокада пучка Гиса. Возникновение этих явлений не всегда является прогностическим фактором развития впоследствии отсроченной кардиотоксичности, они редко бывают клинически значимыми и обычно не требуют отмены терапии эпирубицином. Поздняя (отсроченная) кардиомиопатия проявляется снижением фракции выброса левого желудочка и/или симптомами хронической сердечной недостаточности, такими как одышка, отек легких, ортостатический отек, кардиомегалия и гепатомегалия, олигурия, асцит, экссудативный плеврит, ритм галопа. Также могут отмечаться подострые явления, такие как перикардит/миокардит. Наиболее тяжелой формой вызванной антрациклинами кардиомиопатии является опасная для жизни сердечная недостаточность, которая представляет собой токсичность, ограничивающую суммарную дозу препарата.
Со стороны пищеварительной системы: анорексия, тошнота, рвота, стоматит, гиперпигментация слизистой оболочки ротовой полости, эзофагит, боли или ощущение жжения в области живота, эрозии желудка, кровотечения из ЖКТ, диарея, колит, повышение содержания общего билирубина и активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови.
Со стороны мочевыделительной системы: окрашивание мочи в красный цвет в течение 1-2 дней после введения эпирубицина. Возможно появление гиперурикемии.
Со стороны органов зрения: конъюнктивит, кератит.
Со стороны эндокринной системы: аменорея (по окончании терапии происходит восстановление овуляции, однако может наступить преждевременная менопауза), олигоспермия, азооспермия (в ряде случаев количество сперматозоидов восстанавливается до нормального уровня; это может произойти через несколько лет после окончания терапии), приливы жара к лицу.
Дерматологические реакции: алопеция, сыпь, зуд, внезапные покраснения кожи, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность и гиперчувствителеность облученных участков кожи (анамнестическая реакция на облучение).
Со стороны свертывающей системы крови: тромбоэмболические осложнения, включая эмболию легочной артерии (в ряде случаев с летальным исходом).
Местные реакции: эритематозная исчерченность по ходу вены, в которую производилась инфузия, местный флебит или тромбофлебит, флебосклероз (чаще при повторных введениях в вены небольшого диаметра). При попадании препарата и окружающие ткани - болезненность, выраженный целлюлит и некроз окружающих тканей.
При внутриартериальном введении в дополнение к системной токсичности могут наблюдаться язвы желудка и двенадцатиперстной кишки (вероятно, за счет рефлюкса препарата в желудочную артерию); сужение желчных протоков вследствие вызванного препаратом склерозирующего холангита.
При введении в мочевой пузырь: развитие химического цистита (дизурия, полиурия, никтурия, болезненное мочеиспускание, гематурия, дискомфорт в области мочевого пузыря), некроз стенок и сморщивание мочевого пузыря.
Прочие: общее недомогание, астения, лихорадка, озноб, анафилаксия, присоединение вторичных инфекций, развитие вторичного острого лимфолейкоза или миелолейкоза.
Противопоказания
Беременность;
период лактации (грудного вскармливания);
детский возраст (эффективность и безопасность не установлены);
повышенная чувствительность к эпирубицину или другим компонентам препарата, а также к другим антрациклинам или антрацендионам.
Для внутривенного введения
выраженная миелосупрессия;
выраженные нарушения функции печени;
тяжелая сердечная недостаточность и аритмии;
недавно перенесенный инфаркт миокарда;
предшествующая терапия другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах.
Для введения в мочевой пузырь
инвазивные опухоли с пенетрацией в стенку мочевого пузыря;
инфекция мочевых путей;
воспаление мочевого пузыря.
Особые указания
Лечение Эпирубицином должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Для снижения риска токсического поражения сердца рекомендуется до начала и во время терапии эпирубицином проводить регулярный мониторинг его функции, включая оценку фракции выброса левого желудочка по данным ЭхоКГ или многоканальной радиоизотопной ангиографии, а также ЭКГ-мониторинг. Ранний клинический диагноз сердечной недостаточности, обусловленной применением препарата, очень важен для его успешного лечения.
Острая кардиотоксичность в большинстве случаев носит транзиторный (обратимый) характер, и обычно ее не рассматривают как показание к отмене терапии эпирубицином. Поздняя (отсроченная) токсичность (кардиомиопатия) зависит от суммарной дозы, в связи с чем рекомендованную кумулятивную дозу эпирубицина (900-1000 мг/м2), можно превышать лишь в исключительных случаях. К факторам риска кардиотоксичности относятся заболевания сердечно-сосудистой системы в активной стадии или скрытые, предшествующая или проводящаяся в данный момент лучевая терапия на область средостения/перикардиальную область, ранее проводившаяся терапия другими антрациклинами или антраценедионами, а также одновременное назначение других препаратов, которые подавляют сократительную функцию сердца. Вызванная эпирубицином кардиотоксичность развивается преимущественно на фоне лечения или в течение 2-х месяцев после его окончания, однако, могут возникать отсроченные побочные эффекты (через несколько месяцев или даже лет после окончания терапии).
При обнаружении признаков хронической кардиотоксичности лечение эпирубицином немедленно прекращают.
В процессе лечения эпирубицином, особенно при применении высоких доз, до и во время каждого цикла терапии необходимо проводить оценку гематологических показателей (содержание лейкоцитов, тромбоцитов, гемоглобина, форменных элементов крови) и печеночных функциональных тестов.
При появлении первых признаков экстравазации эпирубицина (жжение или болезненность в месте инъекции) инфузию следует немедленно прекратить. Оставшуюся дозу следует ввести в другую вену. Местно провести мероприятия по устранению последствий экстравазации. Целесообразно использовать пакеты со льдом.
При применении эпирубицина вследствие быстрого лизиса опухолевых клеток может наблюдаться гиперурикемия, в связи с чем пациентам во время терапии рекомендуется определять уровень мочевой кислоты, калия, кальция и креатинина в сыворотке крови. Гидратация, ощелачивание и профилактика аллопуринолом позволяют свести к минимуму
риск осложнений, связанных с синдромом лизиса опухоли.
При работе с эпирубицином необходимо соблюдать правила обращения с цитотоксическими веществами. Загрязненную препаратом поверхность рекомендуется обработать разбавленным раствором гипохлорита натрия (содержащим 1% хлора). При попадании препарата на кожу следует немедленно произвести обильное промывание кожи водой с мылом или раствором бикарбоната натрия; при попадании в глаза - оттянуть веки и промывать глаза (глаз) большим количеством воды в течение не менее 15 мин.
Передозировка
Симптомы: выраженная миелосупрессия (преимущественно лейкопения и тромбоцитопения), токсические эффекты со стороны ЖКТ (преимущественно мукозиты), острые осложнения со стороны сердца.
Лечение: антидот к эпирубицину не известен; проводят симптоматическую терапию.
Лекарственные взаимодействия
Эпирубицин может усиливать токсичность других противоопухолевых средств, особенно миелотоксичность и токсическое воздействие на ЖКТ.
При применении эпирубицина в составе комбинированной химиотерапии с другими потенциально кардиотоксичными препаратами, а также при его одновременном использовании с другими кардиоактивными препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов), необходимо осуществлять мониторинг сердечной деятельности в течение всего периода проведения лечения.
Циметидин увеличивает T1/2 эпирубицина, поэтому на время проведения терапии Эпирубицином его следует отменить.
Раствор препарата Эпирубицин-Эбеве нельзя смешивать с другими препаратами, с щелочными растворами (возможен гидролиз эпирубицина), с гепарином (образуется осадок).
Условия хранения
Препарат следует хранить в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре от 2° до 8°С; не замораживать.